Pozawątrobowe manifestacje zakażenia HCV i możliwości ich leczenia

prof. Krzysztof Simon Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Wydział Lekarsko-Stomatologiczny, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Obecnie nie budzi wątpliwości pogląd, że zakażenie HCV jest chorobą ogólnoustrojową, dotyczącą zarówno wątroby, jak i szeregu innych narządów. Manifestacje pozawątrobowe (ang. extrahepatic manifestations – EHM) zwykle występują równocześnie z chorobą wątroby, mają podłoże immunologiczne, i/lub są konsekwencją bezpośredniego wpływu HCV na praktycznie wszystkie narządy. Obserwuje się je u 30-40% zakażonych HCV.

Materiały Kliniki Chorób Zakaźnych i Hepatologii UM we Wrocławiu – K. Rostkowska

Eliminacja wirusa (samoistna bądź jako efekt farmakoterapii) jest kluczowa dla losów pacjenta w przypadku chorób wątroby oraz manifestacji pozawątrobowych. W większości przypadków osiągnięcie trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) wiąże się z remisją klinicznych objawów EHM. Natomiast leczenie przyczynowe włączane na późnym etapie choroby związanej z HCV często nie przynosi istotnych klinicznych korzyści. Stąd tak ważna jest rola wczesnej diagnostyki i terapii zakażenia HCV.

MIESZANA KRIOGLOBULINEMIA

Mieszana krioglobulinemia (MC) zwykle typ II, wraz z towarzyszącym zapaleniem naczyń i zajęciem szeregu narządów jest najczęściej obserwowaną postacią pozawątrobową zakażenia HCV (11 razy częściej niż u niezakażonych), występującą u 4,9% pacjentów.

Równocześnie około 90% pacjentów z obecnością krioglobulin ma wykrywalne przeciwciała anty-HCV i RNA HCV. MC jest schorzeniem zarówno autoimmunologicznym, jak i limfoproliferacyjnym będącym wynikiem stałej aktywacji limfocytów B pobudzanych przez HCV do produkcji przeciwciał. Zwykle klinicznie przebiega dość łagodne, niemniej u około 5-10% pacjentów z MC dochodzi do rozwoju chłoniaków nieziarniczych (ryzyko aż 35 razy większe niż w populacji ogólnej). Konsekwencją obecności krioglobulin (czyli kompleksów immunologicznych odwracalnie wytrącających się w temp.< 37oC) jest ich odkładanie się w ścianach drobnych i średnich naczyń krwionośnych, co skutkuje zapaleniem. Dotyczy to głównie skóry, stawów, nerek, ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, przewodu pokarmowego oraz serca. Klasycznie objawia się to osłabieniem, plamicą oraz bólami stawów, ale bez cech zapalenia stawów. Najczęściej zajęte są bliższe stawy międzypaliczkowe i śródręcznopaliczkowe rąk oraz kolanowe i biodrowe. Na zajęcie nerek wskazuje obecność białkomoczu i krwinkomoczu, może dojść do rozwoju błoniasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek, a w konsekwencji do niewydolności nerek. Objawy neurologiczne to: parestezje, mrowienie, kłucie, palenie w stopach i rękach, będące wyrazem obwodowej polineuropatii. Przypadki mononeuropatii występują bardzo rzadko. Czasem MC przebiega gwałtownie, szybko prowadząc do postępującej niewydolności nerek, niedokrwienia jelit oraz krwotoków płucnych. Leczenie przyczynowe oparte jest o stosowanie DAAs. Uzyskanie SVR prowadzi u ok 70% leczonych do remisji objawów. U pacjentów z klinicznie ciężką MC eliminacja HCV nie ma niestety wpływu na przebieg tego schorzenia. Ta grupa pacjentów wymaga leczenia immunosupresyjnego. Inne metody terapeutyczne to: stosowanie diety ubogoantygenowej – ang. LAC, (czyli ograniczenie spożywania produktów mlecznych, jajek, ryb, większości rodzajów mięsa, alkoholu, pomidorów) oraz aferezy, celem eliminacji krążących we krwi kompleksów immunologicznych.

CHOROBY DERMATOLOGICZNE

W porównaniu z populacją niezakażoną, zakażenie HCV zwiększa ponad 8,5 raza ryzyko wystąpienia porfirii skórnej późnej (łac. porfiria cutanea tarda – PCT) oraz 2-krotnie liszaja płaskiego (łac. lichen planus – LP). PCT i LP występują u około 1-2% osób zakażonych HCV niezależnie od objawów skórnych występujących w MC. Związek innych chorób dermatologicznych z przewlekłym zakażeniem HCV jest niejednoznaczny, np. w niektórych pracach wskazano 1,5 krotnie zwiększone ryzyko rozwoju łuszczycy u osób z HCV. Skuteczne leczenie przeciwwirusowe prowadzi do zmniejszenia nasilenia objawów PCT. W leczeniu objawowym stosuje się upusty krwi oraz leki przeciwmalaryczne. Konieczna jest też ochrona skóry przed słońcem. Liszaj płaski jest przewlekłą chorobą skóry oraz błon śluzowych wiązaną często z zakażeniem HCV. Aż u 27% osób z liszajem płaskim wykazano obecność przeciwciał anty-HCV.

CHŁONIAKI NIEZIARNICZE (ANG. NON−HODGKIN LYMPHOMA, NHL)

Wykazano, że ryzyko wystąpienia B–komórkowych chłoniaków nieziarniczych (ang. B-cell non-Hodgkin’s lymphoma – B-NHL) jest o 60% większe wśród zakażonych HCV w porównaniu do osób niezakażonych, a częstość występowania B-NHL w populacji zakażonych HCV wynosi 1,1%. Około 90% pacjentów z NHL i krążącymi krioglobulinami ma wykrywalną wiremię HCV. Wykazano 2/3 chłoniaków związanych z zakażeniem HCV ma przebieg mało agresywny. Niestety u 10% zakażonych HCV występuje też gammapatia monoklonalna, przebiegająca z produkcją przeciwciał IgM kappa wskazująca na ryzyko rozwoju szpiczaka mnogiego. Terapię DAAs należy rozważyć jako leczenie pierwszego rzutu w przypadkach chłoniaków o niskim stopniu złośliwości (ang. low grade). W chłoniakach bardziej agresywnych (ang. intermediate, high grade lymphoma) zaleca się wyjściowo immunochemioterapię według schematu R-CHOP  z następowym leczeniem przeciwwirusowym.

CHOROBY ENDOKRYNOLOGICZNE

Cukrzyca typu 2 oraz towarzysząca jej insulinooporność występują u mniej niż 15% osób zakażonych HCV i są ponad 1,5-krotnie częstsze niż wśród osób niezakażonych. HCV jest niezależnym czynnikiem, obok marskości wątroby, który predysponuje do rozwoju insulinooporności oraz cukrzycy typu 2. Równocześnie zaburzony metabolizm glukozy sprzyja szybszej progresji marskości wątroby, występowaniu raka wątrobowokomórkowego oraz ogranicza skuteczność stosowanej terapii przeciwwirusowej. Na to nakładają się jeszcze czynniki związane ze stylem życia osoby zakażonej (dieta, otyłość) oraz uwarunkowania genetyczne. Leczenie przeciwwirusowe okazało się być skuteczne, jeśli chodzi o zmniejszenie ryzyka rozwoju insulinooporności, cukrzycy typu 2, a u osób z już rozwiniętą cukrzycą umożliwiało lepszą kontrolę glikemii. Osiągnięcie SVR skutkuje zmniejszeniem ryzyka rozwoju powikłań naczyniowych w tym końcowego stadium niewydolności nerek (o 84%), udaru niedokrwiennego (o 47%) oraz ostrych zespołów wieńcowych (o 36%).

Zaburzenia czynności tarczycy, najczęściej pod postacią chorób autoimmunizacyjnych (choroba Hashimoto, choroba Gravesa-Basedowa), są drugą grupą chorób endokrynologicznych związanych z zakażeniem HCV. Występują u 10–30% osób zakażonych HCV, najczęściej pod postacią niedoczynności u około 3%. U osób zakażonych HCV zaobserwowano też większe ryzyko zachorowania na raka brodawkowatego tarczycy.

ZABURZENIA NEUROPSYCHIATRYCZNE

Wykazano, że zakażenie HCV ma związek z szeregiem chorób neuropsychiatrycznych, (ponad 2-krotnie większe ryzyko ich wystąpienia). Dotyczy to zaburzeń nastroju, depresji, zaburzeń funkcji poznawczych, zaburzeń snu oraz zespołu przewlekłego zmęczenia. Wskazuje się też na udział HCV w procesach demielinizacyjnych, zaburzeniach czynnościowych i organicznych mózgowych czy związek z niektórymi formami zapalenia mózgu. Różne formy depresji występują u 24,5%, a zaburzenia snu i przewlekłe zmęczenie aż u 60% zakażonych HCV. Stosowanie DAAs jest leczeniem pierwszego rzutu w przypadkach łagodniejszych oraz w przebiegu chorób neurologicznych o podłożu naczyniowym i demielinizacyjnych, a szczególnie tych związanych z krioglobulinemią. Uzyskanie SVR w tej sytuacji pozwala na ustąpienie objawów neuropsychiatrycznych, niestety tylko u części pacjentów.

CHOROBY NEREK

W porównaniu do osób niezakażonych osoby zakażone HCV mają o około 26% większe ryzyko rozwoju i progresji choroby nerek. Obraz kliniczny jest bardzo zróżnicowany – u około 10% osób zakażonych HCV z czasem dojdzie do rozwoju co najmniej jednego z wymienionych schorzeń: błoniasto-rozplemowego zapalenia kłębuszków nerkowych (ang. membranoproliferative glomerulonephritis – MPGN), zespołu nerczycowego i przewlekłej choroby nerek. U osób z MPGN i towarzyszącą mieszaną krioglobulinemią leczeniem pierwszego rzutu powinna być terapia przeciwwirusowa. Nowe terapie DAAs wydają się być bezpieczne i dobrze tolerowane. Niestety w większości przypadków przebiegających z szybkim pogorszeniem funkcji nerek nadal leczeniem podstawowym pozostaje leczenie immunosupresyjne.

CHOROBY REUMATOLOGICZNE

Częstość występowania objawów mięśniowo stawowych (mialgia i artralgia) i zespołu suchości u osób zakażonych HCV jest ponad dwukrotnie większa niż u osób niezakażonych. Bóle stawów występują u 6-20%, natomiast zapalenie stawów u mniejszego odsetka zakażonych HCV (ok. 4-5%).

U pacjentów z obecnymi krążącymi krioglobulinami bóle stawowe obserwuje się częściej, nawet u 40–80% zakażonych HCV. Zapalenie stawów ma zwykle charakter wielostawowy, symetryczny i dotyczy stawów rąk, kolanowych, skokowych i stawów kręgosłupa. Często w obrazie klinicznym upodabnia się do reumatoidalnego zapalenia stawów, jednak bez towarzyszącej erozji powierzchni stawowych i deformacji stawów. Oznaczanie czynnika reumatoidalnego może prowadzić natomiast do błędnego rozpoznania RZS, ponieważ występuje on też u 40% zakażonych HCV.

Około 10–30% osób zakażonych HCV odczuwa dolegliwości związane z suchością jamy ustnej, oczu, narządów płciowych. Znacznie mniej, około 5%, ma zdefiniowany przez obecność specyficznych przeciwciał (anty-SSA i anty-SSB) oraz typowe zmiany histologiczne zespół Sjögrena.

CHOROBY UKŁADU SERCOWONACZYNIOWEGO

Ryzyko powikłań sercowo–naczyniowych (choroba niedokrwienna serca, miażdżyca tętnic szyjnych, udar niedokrwienny, przewlekła niewydolność krążenia) u chorych zakażonych HCV jest ok. 20% większe niż w populacji osób niezakażonych. Niewątpliwie jest to wynikiem  wpływu wielu nie do końca poznanych czynników związanych z przewlekłym zakażeniem HCV. Niektórzy badacze wykazali też obecność HCV w obrębie blaszek miażdżycowych. Wykazano, że skuteczne leczenie DAAs pozwala znacznie ograniczyć ryzyko rozwoju chorób układu sercowo–naczyniowego w tej grupie pacjentów.

Top